在岭南的民间传说中，有一个家喻户晓的土郎中老吉。他虽然出身贫寒，但聪明睿智、心地善良、刚直不阿，诙谐幽默，且医术高明，身怀绝技，常常为百姓免费诊治，医好了大量罕见的疑难杂症，深得广大群众爱戴，被当地百姓尊称为“药侠”。该剧就是在“老吉”传说的基础上，融入作者的深层思考，以及当代观众的审美趣味和价值取向，以电视连续剧的形式编纂而成。

大学生杨亦意外觉醒邪医血脉，得到古武修真医术的传承，各种疑难杂症一眼洞穿，药到病除。本是门诊小学徒的杨亦，瞬间一跃成为各大权贵家族的座上宾，香车美女接踵而至，没想到却意外卷入到一场权谋旋涡之中。

查小刀（孙俪 饰）智商极高，但性格软弱怕事，莫非里（邓超 饰）不过是一介混混，但个性嚣张跋扈，一场车祸让两人相遇，莫非里毫无意外的狠狠在查小刀的身上诈了一笔。亲情淡漠，工作受挫，又遭恶人欺压，查小刀心灰意冷，无意之中得知了有一位名为折耳根（梁超 饰）的神医专治各种疑难杂症，于是便起了向他寻求良方的念头。 让查小刀没有想到的是，莫非里居然也是折耳根的病人，常年的失眠困扰着他令他痛不欲生。折耳根告诉两人，他们其实正是彼此的“良药”，为了“治病”，查小刀和莫非里结为搭档共同进退，惹出了无数的麻烦和笑话，与此同时

医道天才杨云帆在山上苦修多年后，下山寻找白富美未婚妻，结果遭到未婚妻的冷落，被视作乡巴佬给打发了。令人想不到的是杨云帆看似普普通通，却身怀绝技，任何疑难杂症到他面前都手到病除，各种奇遇和危险迎刃而解。众人对他刮目相看，未婚妻以及各路美女投怀送抱，而他秉持着侠义当先的精神，救死扶伤，最终成为一代神医！

桃都的灵医桃夭带着小和尚磨牙、第一季收服的小狐妖、桃都老邻居柳公子一起继续第一季的故事，为了寻找失踪的百妖谱而云游四方，在途中遇到应声、化蛇、媪姬、照海四个妖怪，为妖怪治疗各种疑难杂症。