该剧讲述“五鼠”中锦毛鼠白玉堂的传奇一生，北宋仁宗初年，宫廷内部发生了争夺皇权之战。白玉堂是一个很容易让人心生羡慕之人，却不是一个让人喜欢亲近之人，因为他的狠，因为他的冷。白玉堂的任性无人可及，他拿自己的性命任性，不畏法令，大闹东京，三探冲霄楼。白玉堂虽然任性，却未曾误事；白玉堂虽然狠辣，却不对无辜之人出手。

“锦毛鼠”白玉堂在松林镇斩杀恶贼花蝴蝶之时，遇到为报家仇，刚从婚礼上刺杀新郎、试图逃脱侯爷府追兵的方素心，赠以随身信物“白玉老鼠”，指点她凭此前往芦花荡安身立命，白玉堂为救方素心和其弟小儒，不幸中了小侯爷派出的双煞的“五毒烟”，幸得展昭义助。包公升堂断案，小侯爷被削去世袭爵位，圈禁于安国侯府中，但其不甘受禁，唆使双煞杀害方素心以泄心头之愤。为救方素心，白玉堂不得不刀劈小侯爷，白玉堂向包公请罪，戴罪立功。江湖上不断出现残忍奸杀女子的事件，更有王爷之女赵公主在内。凶犯留下的种种线索，均显示此些事件是白玉堂所为